全球一年一度的癌癥基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究盛會(huì)----美國癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research, AACR）年會(huì)于2023年4月14日-4月19日在美國佛羅里達(dá)州奧蘭多市隆重召開。本屆會(huì)議是AACR的第114次年會(huì)，在為期六天的會(huì)議中，來自全世界各地的科學(xué)家和醫(yī)藥學(xué)家將在會(huì)議上展示最新的癌癥研究成果。
此次大會(huì)，蘇州浦合醫(yī)藥共有兩個(gè)自主研發(fā)項(xiàng)目PH009-1（四代EGFR項(xiàng)目）和PH020-803（新一代PRMT5抑制劑）向本屆AACR年會(huì)投稿，這也是浦合研究數(shù)據(jù)首次對(duì)外展示，兩個(gè)項(xiàng)目均獲得了會(huì)務(wù)組的高度認(rèn)可。其中，PH009-1在會(huì)議上進(jìn)行海報(bào)展示，PH020-803獲邀在會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告。當(dāng)前，兩篇摘要均已在線公開。
一、口頭報(bào)告：新一代的MTA協(xié)同型、可透腦的高選擇性PRMT5抑制劑
PRMT5是表觀遺傳學(xué)的經(jīng)典靶點(diǎn)，以SAM作為甲基供體，介導(dǎo)蛋白底物的精氨酸對(duì)稱二甲基化。PRMT5在很多腫瘤類型中過表達(dá)，且表達(dá)水平與患者的預(yù)后負(fù)性相關(guān)，因此長期以來一直是腫瘤治療藥物研究的重要靶點(diǎn)。然而，PRMT5對(duì)于造血系統(tǒng)非常重要，血液毒性是PRMT5抑制劑開發(fā)的重大挑戰(zhàn)。臨床在研的PRMT5抑制劑中，底物競爭性抑制劑（例如GSK3326595）或SAM競爭性抑制劑（例如JNJ64619178）在臨床研究中均可以看到劑量限制的血液毒性；血液毒性限制了劑量的提升，從而導(dǎo)致臨床療效差強(qiáng)人意。然而，如果可以選擇性抑制腫瘤細(xì)胞中的PRMT5活性，而不影響正常細(xì)胞中的PRMT5活性，就有可能避免血液毒性，并改善臨床療效。
近年研究者們發(fā)現(xiàn)了存在于PRMT5抑制和MTAP缺失之間的合成致死機(jī)制，這為選擇性靶向腫瘤細(xì)胞中的PRMT5提供了可行性。MTAP缺失在多種惡性腫瘤中具有高發(fā)生率；且作為體內(nèi)MTA的唯一代謝酶，MTAP缺失可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)MTA的大量積聚。由于MTA與SAM的結(jié)構(gòu)相似性，他們與PRMT5具有相似的親和力和結(jié)合位點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚的MTA可以與SAM競爭，導(dǎo)致PRMT5活性的部分抑制。因此，相對(duì)于野生型的正常細(xì)胞，MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)PRMT5活性抑制更為敏感，從而可以產(chǎn)生一定的選擇性安全窗。為進(jìn)一步擴(kuò)大這一安全窗，結(jié)合MTA和SAM結(jié)構(gòu)的細(xì)微差異，小分子可以選擇性穩(wěn)定PRMT5與MTA的結(jié)合，但影響PRMT5和SAM的結(jié)合，從而進(jìn)一步擴(kuò)展安全窗口。當(dāng)前，Amgen、Mirati等公司均在研發(fā)MTA協(xié)同型的PRMT5抑制劑，浦合的PH020-803也是在相似策略下研發(fā)的新一代PRMT5抑制劑。
在MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞中，803強(qiáng)效抑制SDMA產(chǎn)生和細(xì)胞成長，但對(duì)野生型細(xì)胞活性非常弱。相對(duì)于GSK3326595和JNJ64619178的3-4倍細(xì)胞選擇性，803的細(xì)胞選擇性達(dá)到80倍以上，且在人造血干細(xì)胞研究、小鼠高劑量重復(fù)給藥研究中均顯示了良好的血液安全性，明顯優(yōu)于GSK3326595。同時(shí)，在44個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶的活性檢測中，803強(qiáng)效抑制PRMT5及其突變體，但對(duì)其他甲基轉(zhuǎn)移酶活性均沒有明顯影響。803具有良好的藥代特性，在大鼠和犬中均具有良好的口服吸收，且大鼠靜脈給藥顯示其具有高透腦潛能。在體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)中，803在不同的MTAP缺失的小鼠腫瘤模型中均顯示了強(qiáng)效的腫瘤生長抑制。總體上，數(shù)據(jù)顯示803是MTA協(xié)同、可透腦的高選擇性PRMT5抑制劑，可用于MTAP缺失惡性腫瘤的治療。由于MTAP缺失在惡性腫瘤中的高發(fā)生率，803在抗腫瘤領(lǐng)域具有巨大的市場潛力。
二、海報(bào)展示：可克服所有常見突變和耐藥突變的四代EGFR抑制劑
在非小細(xì)胞肺癌中，10-50%的患者具有EGFR激活性突變（亞洲：49.1%；歐洲：12.8%）。其中，常見EGFR激活性突變19外顯子缺失（Ex19del）和21外顯子的L858R突變對(duì)于一代和二代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等具有敏感性，可以使用這些抑制劑進(jìn)行治療，但在治療后患者經(jīng)常出現(xiàn)新的突變即T790M突變，導(dǎo)致患者對(duì)這些藥物出現(xiàn)耐藥性，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。雖然三代EGFR抑制劑奧希替尼可以強(qiáng)效抑制T790M突變，但在奧希替尼用藥后有10-24%的患者出現(xiàn)了C797S耐藥突變，臨床急需可克服C797S突變的四代EGFR抑制劑的研發(fā)。具體見下表。
浦合的四代EGFR抑制劑PH009-1在對(duì)所有單突變、雙突變和三突變均具有強(qiáng)抑制活性的同時(shí)（對(duì)所有突變的Baf3細(xì)胞IC50均小于4 nM），保持了對(duì)EGFR野生型細(xì)胞的良好選擇性；激酶譜研究和Safety Panel研究均顯示了PH009-1極低的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，臨床前數(shù)據(jù)顯示PH009-1具有良好的透腦潛力。在EGFR單突、雙突和三突的小鼠腫瘤藥效模型中，PH009-1均展示了強(qiáng)抗腫瘤活性，可導(dǎo)致腫瘤的長期退行。在Ex19Del單突的腫瘤藥效模型中，給藥超過六個(gè)月未見腫瘤反彈，也未見對(duì)體重增長的影響，且未出現(xiàn)動(dòng)物死亡；而在給藥末期，陽性對(duì)照組奧希替尼組的小鼠體重增長低于PH009-1組，且出現(xiàn)了動(dòng)物死亡。這些數(shù)據(jù)均證實(shí)了PH009-1優(yōu)異的選擇性、有效性和長期用藥安全性，且具有極大潛力可進(jìn)軍一、二線治療。
當(dāng)前，國內(nèi)外有大量的四代EGFR抑制劑在研。為了達(dá)到腫瘤的長期控制，四代分子最好可以在克服C797S突變的同時(shí)，也可以克服常見的Ex19Del和L858R突變以及T790M耐藥突變，實(shí)現(xiàn)EGFR突變的全線控制。但這些要求大大增加了分子研發(fā)的難度，當(dāng)前臨床在研的四代EGFR抑制劑由于脫靶毒性、對(duì)EGFR野生型的選擇性較差或分子本身的毒性問題等原因，臨床進(jìn)展并不理想。而國際上臨床進(jìn)展較好的BLU945雖然對(duì)于包含C797S的三突變有效，但其對(duì)不包含T790M突變的某些單突變或雙突變例如Ex19Del、Ex19Del/C797S等活性較弱，在臨床上需要與其他分子例如BLU525等聯(lián)用。
關(guān)于蘇州浦合醫(yī)藥科技有限公司
浦合醫(yī)藥是由拾玉投資與國內(nèi)知名上市藥企聯(lián)合出資孵化的小分子創(chuàng)新藥公司。公司聚焦腫瘤及腫瘤支持領(lǐng)域的創(chuàng)新藥開發(fā)，秉承滿足臨床差異化需求的策略，以科學(xué)、資本與產(chǎn)業(yè)思維多維布局，通過風(fēng)險(xiǎn)均衡的市場化運(yùn)作手段，以“公司并購、產(chǎn)品引進(jìn)”與“自主研發(fā)”雙輪驅(qū)動(dòng)為抓手，充分發(fā)揮國內(nèi)臨床優(yōu)勢，以生產(chǎn)規(guī)模靈活、比較成本投入低的優(yōu)勢，積極開拓商業(yè)化機(jī)會(huì)，整合資源快速推動(dòng)公司產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，公司于2022年入選江蘇省科技中小型企業(yè)庫。
公司目前引進(jìn)和自研多條小分子腫瘤創(chuàng)新藥及腫瘤支持用藥產(chǎn)品管線，涵蓋了肺癌、胰腺癌等多個(gè)臨床未滿足需求適應(yīng)癥。其中YK-029A是公司重磅拳頭產(chǎn)品也是進(jìn)展最快的創(chuàng)新藥管線，目前已獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理并批準(zhǔn)，正式進(jìn)入關(guān)鍵臨床Ⅲ期。
Copyright©2025 蘇州浦合醫(yī)藥科技有限公司 蘇ICP備2023036064
