全球一年一度的癌癥基礎研究和轉化研究盛會----美國癌癥研究協會(American Association for Cancer Research, AACR）年會于2023年4月14日-4月19日在美國佛羅里達州奧蘭多市隆重召開。本屆會議是AACR的第114次年會，在為期六天的會議中，來自全世界各地的科學家和醫藥學家將在會議上展示最新的癌癥研究成果。
此次大會，蘇州浦合醫藥共有兩個自主研發項目PH009-1（四代EGFR項目）和PH020-803（新一代PRMT5抑制劑）向本屆AACR年會投稿，這也是浦合研究數據首次對外展示，兩個項目均獲得了會務組的高度認可。其中，PH009-1在會議上進行海報展示，PH020-803獲邀在會議上進行口頭報告。當前，兩篇摘要均已在線公開。
一、口頭報告：新一代的MTA協同型、可透腦的高選擇性PRMT5抑制劑
PRMT5是表觀遺傳學的經典靶點，以SAM作為甲基供體，介導蛋白底物的精氨酸對稱二甲基化。PRMT5在很多腫瘤類型中過表達，且表達水平與患者的預后負性相關，因此長期以來一直是腫瘤治療藥物研究的重要靶點。然而，PRMT5對于造血系統非常重要，血液毒性是PRMT5抑制劑開發的重大挑戰。臨床在研的PRMT5抑制劑中，底物競爭性抑制劑（例如GSK3326595）或SAM競爭性抑制劑（例如JNJ64619178）在臨床研究中均可以看到劑量限制的血液毒性；血液毒性限制了劑量的提升，從而導致臨床療效差強人意。然而，如果可以選擇性抑制腫瘤細胞中的PRMT5活性，而不影響正常細胞中的PRMT5活性，就有可能避免血液毒性，并改善臨床療效。
近年研究者們發現了存在于PRMT5抑制和MTAP缺失之間的合成致死機制，這為選擇性靶向腫瘤細胞中的PRMT5提供了可行性。MTAP缺失在多種惡性腫瘤中具有高發生率；且作為體內MTA的唯一代謝酶，MTAP缺失可以導致細胞內MTA的大量積聚。由于MTA與SAM的結構相似性，他們與PRMT5具有相似的親和力和結合位點，腫瘤細胞內積聚的MTA可以與SAM競爭，導致PRMT5活性的部分抑制。因此，相對于野生型的正常細胞，MTAP缺失的腫瘤細胞對PRMT5活性抑制更為敏感，從而可以產生一定的選擇性安全窗。為進一步擴大這一安全窗，結合MTA和SAM結構的細微差異，小分子可以選擇性穩定PRMT5與MTA的結合，但影響PRMT5和SAM的結合，從而進一步擴展安全窗口。當前，Amgen、Mirati等公司均在研發MTA協同型的PRMT5抑制劑，浦合的PH020-803也是在相似策略下研發的新一代PRMT5抑制劑。
在MTAP缺失的腫瘤細胞中，803強效抑制SDMA產生和細胞成長，但對野生型細胞活性非常弱。相對于GSK3326595和JNJ64619178的3-4倍細胞選擇性，803的細胞選擇性達到80倍以上，且在人造血干細胞研究、小鼠高劑量重復給藥研究中均顯示了良好的血液安全性，明顯優于GSK3326595。同時，在44個甲基轉移酶的活性檢測中，803強效抑制PRMT5及其突變體，但對其他甲基轉移酶活性均沒有明顯影響。803具有良好的藥代特性，在大鼠和犬中均具有良好的口服吸收，且大鼠靜脈給藥顯示其具有高透腦潛能。在體內藥效實驗中，803在不同的MTAP缺失的小鼠腫瘤模型中均顯示了強效的腫瘤生長抑制。總體上，數據顯示803是MTA協同、可透腦的高選擇性PRMT5抑制劑，可用于MTAP缺失惡性腫瘤的治療。由于MTAP缺失在惡性腫瘤中的高發生率，803在抗腫瘤領域具有巨大的市場潛力。
二、海報展示：可克服所有常見突變和耐藥突變的四代EGFR抑制劑
在非小細胞肺癌中，10-50%的患者具有EGFR激活性突變（亞洲：49.1%；歐洲：12.8%）。其中，常見EGFR激活性突變19外顯子缺失（Ex19del）和21外顯子的L858R突變對于一代和二代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等具有敏感性，可以使用這些抑制劑進行治療，但在治療后患者經常出現新的突變即T790M突變，導致患者對這些藥物出現耐藥性，進而導致疾病進展。雖然三代EGFR抑制劑奧希替尼可以強效抑制T790M突變，但在奧希替尼用藥后有10-24%的患者出現了C797S耐藥突變，臨床急需可克服C797S突變的四代EGFR抑制劑的研發。具體見下表。
浦合的四代EGFR抑制劑PH009-1在對所有單突變、雙突變和三突變均具有強抑制活性的同時（對所有突變的Baf3細胞IC50均小于4 nM），保持了對EGFR野生型細胞的良好選擇性；激酶譜研究和Safety Panel研究均顯示了PH009-1極低的脫靶風險。同時，臨床前數據顯示PH009-1具有良好的透腦潛力。在EGFR單突、雙突和三突的小鼠腫瘤藥效模型中，PH009-1均展示了強抗腫瘤活性，可導致腫瘤的長期退行。在Ex19Del單突的腫瘤藥效模型中，給藥超過六個月未見腫瘤反彈，也未見對體重增長的影響，且未出現動物死亡；而在給藥末期，陽性對照組奧希替尼組的小鼠體重增長低于PH009-1組，且出現了動物死亡。這些數據均證實了PH009-1優異的選擇性、有效性和長期用藥安全性，且具有極大潛力可進軍一、二線治療。
當前，國內外有大量的四代EGFR抑制劑在研。為了達到腫瘤的長期控制，四代分子最好可以在克服C797S突變的同時，也可以克服常見的Ex19Del和L858R突變以及T790M耐藥突變，實現EGFR突變的全線控制。但這些要求大大增加了分子研發的難度，當前臨床在研的四代EGFR抑制劑由于脫靶毒性、對EGFR野生型的選擇性較差或分子本身的毒性問題等原因，臨床進展并不理想。而國際上臨床進展較好的BLU945雖然對于包含C797S的三突變有效，但其對不包含T790M突變的某些單突變或雙突變例如Ex19Del、Ex19Del/C797S等活性較弱，在臨床上需要與其他分子例如BLU525等聯用。
關于蘇州浦合醫藥科技有限公司
浦合醫藥是由拾玉投資與國內知名上市藥企聯合出資孵化的小分子創新藥公司。公司聚焦腫瘤及腫瘤支持領域的創新藥開發，秉承滿足臨床差異化需求的策略，以科學、資本與產業思維多維布局，通過風險均衡的市場化運作手段，以“公司并購、產品引進”與“自主研發”雙輪驅動為抓手，充分發揮國內臨床優勢，以生產規模靈活、比較成本投入低的優勢，積極開拓商業化機會，整合資源快速推動公司產業化發展，公司于2022年入選江蘇省科技中小型企業庫。
公司目前引進和自研多條小分子腫瘤創新藥及腫瘤支持用藥產品管線，涵蓋了肺癌、胰腺癌等多個臨床未滿足需求適應癥。其中YK-029A是公司重磅拳頭產品也是進展最快的創新藥管線，目前已獲得國家藥品監督管理局受理并批準，正式進入關鍵臨床Ⅲ期。
